Chimica farmaceutica applicata

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Chimica Farmaceutica Applicata

Prof. Giancarlo Grossi    Contatto    Curriculum

Programma

1. Drug discovery, drug development ed organizzazione dell'industria farmaceutica: tappe della scoperta e sviluppo di un nuovo p.a. Target Identification e target validation. Dalla scoperta dell'hit alla selezione del lead. Metodi per l'ottenimento di nuovi hits e leads. High Throughput Screening. Sviluppo del farmaco. Studi preclinici in vitro e in vivo. Le fasi della sperimentazione clinica. La farmacovigilanza. Ciclo vitale di un prodotto farmaceutico. Situazione brevettuale negli USA e in Italia. Certificato di protezione complementare. Certificato di protezione supplementare. Organizzazione dell'industria farmaceutica. Struttura gerarchica verticale. Struttura organizzativa orizzontale. L'importanza del marketing farmaceutico. 

2. Drugs Nomenclature: Uso di codici di designazione e acronimi, come identificativi di un nuovo p.a. WHO Committee ed International Nonproprietary Names. Differenze tra nomi INN e nomi commerciali. Criteri e regole per la definizione di INN. Uso di sigle standard identificative (stems). Esempi di stems impiegati nell'ambito delle più note categorie di farmaci. Nomi INN per farmaci biotecnologici. Nomenclatura IUPAC di sistemi carbociclici ed eterociclici sostituiti. Presentazione delle organizzazioni IUPAC e CAS. Nomenclatura di monocarbocicli. Nomenclatura di carbocicli fusi: elenco di trivial names accettati dalla IUPAC. Corretto orientamento nel piano e numerazione di carbocicli fusi. Identificazione del "parent compound". Impiegi dei locants di fusione. Nomenclatura di eterocicli. Monoeterocicli. Eterocicli fusi: nomenclatura di sostituzione. Eterocicli fusi: nomenclatura secondo Hantzsch-Widman. Regole IUPAC per identificare il "parent compound". Regole IUPAC per orientare e numerare correttamente il polieterociclo. Nomenclatura di sistemi sostituiti: identificazione del "gruppo caratteristico principale".     

3. Lo sviluppo di nuovi principi attivi: origine dei principi attivi; i costi dello sviluppo dei principi attivi; orientamento nella ricerca di nuovi principi attivi. La scoperta dei farmaci: scoperta di un farmaco senza necessità di un lead; la "serendipity". La scoperta del "lead": lo screening casuale; l'estrazione da fonti naturali; lo studio del metabolismo dei farmaci; osservazioni farmacologiche; approcci razionali alla scoperta del "lead". Lo sviluppo del farmaco: la modificazione molecolare del "lead". Procedimenti generali: semplificazione molecolare; associazione molecolare. Altri procedimenti: chiusura o apertura di anelli; formazione di omologhi superiori o inferiori; preparazione di analoghi a catena ramificata o lineare; introduzione di doppi legami carbonio-carbonio; introduzione di centri chirali; introduzione, rimozione o sostituzione di gruppi voluminosi; sostituzione isosterica; cambiamento della posizione o della orientazione di certi gruppi; introduzione di gruppi alchilanti; modificazioni tese all'inibizione o alla promozione di vari stati elettronici; indagine su effetti farmacologici collaterali e modificazione di gruppi funzionali; valutazione di prodotti intermedi. Selezione o sintesi di principi attivi SOFT. Analoghi SOFT. Composti attivati SOFT. Principi attivi SOFT naturali. Principi attivi SOFT basati sull'approccio del "metabolita attivo". Principi attivi SOFT basati sull'approccio del "metabolita inattivo". Latenziamento dei principi attivi: profarmaci; profarmaci propriamente detti e bioprecursori. Scopi dell'ottenimento di un profarmaco; modifica della farmacocinetica: esterificazione o ammidificazione, unione con polimeri; miglioramento della stabilità e della solubilità; contributo alla forma farmaceutica; diminuzione della tossicità e delle reazioni sfavorevoli; aumento della sitospecificità; aumento della durata degli effetti farmacologici. Bioprecursori. Bioprecursori di tipo misto. Progettazione razionale dei farmaci: progettazione "assistita" dal calcolatore, grafica molecolare, "Pattern recognition", "Corrispondenza recettoriale". Antidoti. Antimetaboliti. Inibitori enzimatici.

4. Relazioni quantitative struttura-attività (QSAR): scopi e principi di base. I parametri chimico-fisici: effetti elettronici ed equazione di Hammett, "la costante elettronica di sostituente" sigma e le sue proprietà; effetti della lipofilia e del coefficiente di ripartizione sull'attività biologica secondo Hansch, relazione parabolica tra attività e log P, significato di P0. La "costante idrofobica di sostituente" p. Effetti sterici: parametro sterico di Taft, rifrattività molare, i parametri sterici di Verloop. I metodi di correlazione tra parametri chimico-fisici ed attività biologica. L'approccio non statistico di Topliss. Il diagramma di Craig. Il collegamento della "2-D QSAR" con la "grafica molecolare". 3-D QSAR (CoMFA).

5. Studi di Preformulazione: Scopo degli studi di preformulazione. Criteri seguiti negli studi di preformulazione. Studi di preformulazione sul p.a. allo stato solido: osservazioni macroscopiche ed osservazioni microscopiche. Importanza della dimensione delle particelle solide. Abito cristallino. Sistemi cristallini e reticoli di Bravais. Studi di igroscopicità. Compressibilità di una polvere. Studi del fenomeno di polimorfismo. Polimorfismo di assestamento e polimorfismo conformazionale. Transizioni polimorfiche enantiotropiche e monotropiche. Polimorfi instabili e metastabili. Studio del fenomeno di pseudopolimorfismo. Tecnologie mirate allo studio di forme polimorfiche e pseudopolimorfiche. Studi sulla stabilità di un p.a. solido e compatibilità con gli eccipienti. Determinazione della shelf life di un p.a. solido igroscopico e non igroscopico. Studi della solubilità di un p.a. solido. Influenza del pH di una soluzione sulla solubilità di un p.a. acido e suo sale. Effetto dello ione a comune. pH massimo. Studi della dissoluzione di un p.a. Dissoluzione di farmaci caratterizzati da bassa solubilità acquosa. Equazione di Noyes-Whitney. Studio della velocità di dissoluzione intrinseca. Apparecchio di Wood. Studi sulla stabilità di un p.a. in soluzione. Determinazione del pH di massima stabilità. Grafico di Arrhenius e determinazione della shelf life. Metodi termici di analisi impiegati negli studi di preformulazione: Microscopia a piatto riscaldato, DTA, DSC e Termogravimetria. Relazione finale sugli studi di preformulazione.

6. Nozioni di biofarmaceutica: proprietà chimico-fisiche del principio attivo e risposta biologica; assorbimento, distribuzione ed eliminazione del principio attivo. Il concetto di ADME. Vie di somministrazione dei farmaci. L'assorbimento dei farmaci. Diffusione passiva: prima legge di diffusione di Fick; equazione di Henderson-Hasselbach; "ipotesi di ripartizione in funzione del pH". Problemi nell'applicazione quantitativa dell'"ipotesi di ripartizione in funzione del pH" e della teoria della diffusione passiva. Diffusione acquosa. Trasporto mediante carriers. Diffusione facilitata. Fattori nella biodisponibilità del farmaco per le forme farmaceutiche solide: forma cristallina, polimorfismo, pseudopolimorfismo, forme saline. Biopharmaceutics Classification System. Distribuzione del farmaco. Metabolismo ed escrezione.

7. Il metabolismo dei farmaci: introduzione e cenni storici. Importanza della conoscenza del metabolismo dei farmaci nella progettazione di nuovi p.a. Influenza del metabolismo su durata d'azione e tipo di azione di un p.a. Influenze del metabolismo sul profilo tossicologico. Aspetti stereochimici nel metabolismo dei farmaci. Stereo selettività di substrato. Stereo selettività di prodotto. Stereo selettività di substrato e prodotto. Fattori che influenzano il metabolismo dei farmaci. Fenomeni di interazione tra farmaci: induzione ed inibizione. Reazioni metaboliche di fase I. I microsomi epatici. Nomenclatura dei citocromi P450. Famiglie e sottofamiglie di citocromi P450. Descrizione dei substrati metabolizzati dalle varie sottofamiglie di citocromi. Studio dei vari substrati mediante "modelling farmacoforo". Impiego del modelling di omologia per lo studio dei citocromi umani. Individuazione nella struttura dei citocromi di sequenze SRS. Mutagenesi sito-diretta. Reazioni di ossidazione. Ossidrilazione di composti aromatici e formazione degli arenossidi. Ossidazione di alcheni. Ossidazione di composti alifatici ed aliciclici. Metabolsimo ossidativo di composti azotati. Differenze tra Deamminazione ossidativa e Dealchilazione ossidativa. Metabolismo ossidativo di eteri e tioeteri. Deidroalogenazione ossidativa. Reazioni di ossidazione "non microsomiali". Reazioni di riduzione. Dealogenazioni riduttive. Reazioni idrolitiche su farmaci esterei ed ammidici. Reazioni di coniugazione. Scopi delle reazioni di coniugazione. Reazioni di glucuronazione. Classi di glucuronidi. Ubicazione delle glucuronil transferasi. Inversione anomerica del glucuronide. Reazioni di solfatazione. Gruppi funzionali coinvolti nella solfatazione. Ubicazione delle sulfo transferasi. Reazioni di coniugazione con ammino acidi. Gruppi funzionali coinvolti nella coniugazione con ammino acidi. Coniugazioni con glutatione. Tipi di molecole coinvolte nella coniugazione con glutatione. Casi di tossicità da paracetamolo. Reazioni di acetilazione. Gruppi funzionali coinvolti nella reazione di acetilazione. Polimorfismo di acetilazione. Reazioni di metilazione. Gruppi funzionali coinvolti nella metilazione.  

8. Studi delle proprietà ADME/Tox: Studi mirati a valutare l'assorbimento intestinale di un nuovo p.a. Impiego delle CaCo cells negli studi di assorbimento intestinale. Determinazione del "coefficiente di permeabilità apparente". Determinazione dei farmaci substrato per le P-gp. Studio del metabolismo del farmaco mediante l'impiego di microsomi epatici oppure epatociti in coltura. Studio dell'inibizione enzimatica. Studio dell'induzione enzimatica. Studi impiegati per valutare la tossicità di un candidato p.a. Misurazione dell'ATP. Studio del rilascio di enzimi. Incorporazione del colorante "neutral red". Determinazione della sintesi macromolecolare. Misurazione del glutatione.

9. Il direzionamento dei farmaci: Obbiettivi del direzionamento del farmaco. Ottimizzazione dell'indice terapeutico. Inserimento diretto del farmaco nella zona patologica. Direzionamento passivo del farmaco. Effetto EPR. Direzionamento attivo. Uso di anticorpi monoclonali. Trasporto sito-specifico ed attivazione sito-specifica. Direzionamento di farmaci verso le cellule virali. Direzionamento di farmaci colon-specifico. Direzionamento di farmaci verso i reni. Direzionamento di farmaci verso il fegato. Direzionamento di farmaci verso il cervello. Direzionamento di farmaci verso i siti tumorali. Principi su cui si basa la terapia ADEPT. Il complesso anticorpo-enzima (CAE). Anticorpi usati nella terapia ADEPT. Bersagli antigenici per la terapia ADEPT. Sistemi enzima-profarmaco usati nella terapia ADEPT. Problemi inerenti l'immunogenicità e l'eliminazione del CAE dai tessuti sani. Principi su cui si basa la terapia GDEPT. Il processo di transfezione. Uso di sequenze genetiche promotrici ed esaltatrici. Sistemi enzima profarmaco impiegati nella GDEPT. Vettori impiegati nella transfezione. Razionale dell'impiego di cellule staminali nella GDEPT. Liposomi: produzione, classificazione ed impiego nel direzionamento attivo e passivo del farmaco. 

10. Impieghi dei polimeri in farmaceutica: Cenni storici sui polimeri. Definizione di polimero. Sintesi dei polimeri: poliaddizione e policondensazione. Isomeria nei polimeri: isomeria sequenziale, tattica e geometrica. Determinazione del Peso Molecolare dei polimeri: peso molecolare medio su base numerica; peso molecolare medio su base ponderale; indice di polidispersità; determinazione del peso molecolare medio tramite metodo viscosimetrico; determinazione del peso molecolare medio tramite studi di "light scattering". Polimeri allo stato solido: forze coesive intercatena; plastomeri, elastomeri e fibre. Polimeri in soluzione: distanza "da capo a capo"; "raggio di girazione". Il processo di "plastificazione". Polimeri come modificatori reologici: comportamento di un fluido pseudoplastico. Metodi spettroscopici nello studio dei polimeri: spettroscopia I.R. ed NMR. I polimeri nella somministrazione dei farmaci: la bioconiugazione. Profarmaci polimerici e loro proprietà. Classificazione dei polimeri impiegati nella preparazione di profarmaci polimerici. Assorbimento, distribuzione ed eliminazione dei profarmaci polimerici. Spezzoni direzionanti impiegati per il direzionamento attivo con profarmaci polimerici. Spaziatori degradabili impiegati per il collegamento del farmaco al polimero. Polimeri biodegradabili, semi degradabili e non degradabili. Profarmaci polimerici approvati per l'uso clinico. Profarmaci polimerici in corso di approvazione per l'uso clinico.

 

Testi di riferimento:
Il Docente provvede a distribuire a lezione le dispense con esaustivi appunti degli argomenti trattati nel programma. Non è dunque raccomandato l'acquisto di alcun specifico testo.


Modalità di esame:
L'esame si svolge mediante una prova orale della durata minima di 45 minuti circa a studente,  in presenza di un docente di ruolo in qualità di commissario. Durante la prova vengono richiesti argomenti inerenti il programma svolto durante le lezioni frontali dal docente responsabile del corso.

Informazioni aggiuntive

  • Codice*: 67617
  • Corso di Studio*: CTF
  • Anno di corso*: Quinto
  • Semestre*: Primo semestre
  • Docente incaricato*: Prof. Grossi
  • Obiettivi formativi*:

    Min 100- max 500 caratteri (o 20-100 parole)

  • Contenuti*:

    Min 500-Max 2000 caratteri (o 70-300 parole)

  • Modalità d'esame:

    Min 100- max 500 caratteri (o 20-100 parole) nelle modalità d'esame dovrà essere indicato come il docente intende valutare 1) apprendimento 2) capacità comunicative 3) capacità di giudizio

Letto 58291 volte Ultima modifica il Martedì, 29 Settembre 2015 10:12